Hillary Rodham và Bill Clinton gặp nhau tại Trường Đại học Luật Yale, khi ấy cả hai là sinh viên đang theo học tại đây. Ngày 11 tháng 10 năm 1975, Hillary 27 tuổi, Bill 28 tuổi, kết hôn tại Arkansas. Cặp vợ chồng mới về sống trong một căn nhà nhỏ mà Bill đã bí mật mua trước đó trong một thời gian ngắn trước khi dọn về Little Rock, Arkansas, khi Bill xúc tiến chiến dịch vận động tranh cử vào Quốc hội Hoa Kỳ.

Năm 1998, mối quan hệ trong gia đình Clinton trở thành mục tiêu của nhiều lời đồn đại và suy diễn về vụ tai tiếng Lewinsky khi tổng thống thừa nhận có quan hệ tình dục với cựu thực tập sinh tại Nhà Trắng là Monica Lewinsky.[56] Lúc đầu, Hillary cho rằng những cáo buộc chống lại chồng bà đến từ một "âm mưu của cánh hữu".[57] Sau những chứng cớ rõ ràng về mối quan hệ giữa tổng thống và Lewinsky, bà bày tỏ sự vững tin vào sự bền vững của mối quan hệ hôn nhân với chồng.[58] Về sau, cả hai thú nhận trong hồi ký đó là thời kỳ khó khăn và nhiều đau đớn nhất trong hôn nhân của họ.

Suốt trong sự nghiệp chính trị của mình, Tổng thống Clinton luôn bị đeo đuổi bởi những tin đồn về các mối quan hệ ngoài luồng của mình. Những tin đồn ngày càng trở nên đáng tin, nhất là sau vụ tai tiếng Lewinsky. Trong cuốn hồi ký, Bill Clinton xác nhận "mối quan hệ lẽ ra không nên có" với Gennifer Flowers, một ca sĩ quán rượu ở Arkansas. Những điều này đem đến cho Đệ Nhất Phu nhân một cảm giác lẫn lộn giữa sự đồng cảm và sự khinh miệt. Trong khi nhiều phụ nữ tỏ ra thông cảm với bà như là nạn nhân của cách cư xử vô cảm của ông chồng, những người khác xem bà như là tác nhân gây ra thái độ vô trách nhiệm của chồng do bà không hề quan tâm đến việc tìm kiếm sự ly dị, và cho rằng có thể bà đang sử dụng những điều này nhằm làm gia tăng ảnh hưởng chính trị của chính mình.[59] Trong cuốn Living History, Hillary Clinton giải thích rằng chính tình yêu đã khiến bà duy trì cuộc sống chung với chồng. "Không ai hiểu tôi hơn Bill, cũng không ai có thể làm tôi cười như cách Bill vẫn làm. Ngay cả sau những năm khó khăn ấy, Bill vẫn là người sinh động, đầy sinh lực và thú vị nhất mà tôi từng gặp. Mùa xuân năm 1971 là lúc Bill và tôi lần đầu trò chuyện với nhau, đã hơn ba mươi năm trôi qua, chúng tôi vẫn tiếp tục trò chuyện với nhau".[60]

Khi Bill Clinton phải giải phẫu tim vào tháng 10 năm 2004, Hillary, khi ấy là thượng nghị sĩ đại diện tiểu bang New York, huỷ bỏ lịch làm việc để có thể ở bên cạnh chồng tại Trung tâm Y khoa Đại học Columbia thuộc Bệnh viện Trưởng Lão New York.